G蛋白偶聯(lián)受體

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G蛋白偶聯(lián)受體 GPCR
4DJH.png
人κ-阿片肽受體與JDTic的復(fù)合物[1]
鑒定
標(biāo)志 7tm_1
Pfam（蛋白家族查詢站） PF00001
InterPro（蛋白數(shù)據(jù)整合站） IPR000276
PROSITE（蛋白數(shù)據(jù)站） PDOC00210
OPM家族（膜蛋白方向） 6
OPM蛋白（膜蛋白方向） 1gzm
G蛋白偶聯(lián)受體中的七個(gè)跨膜α螺旋

G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors， GPCRs）,是一大類膜蛋白受體的統(tǒng)稱。這類受體的共同點(diǎn)是其立體結(jié)構(gòu)中都有七個(gè)跨膜α螺旋，且其肽鏈的C端和連接第5和第6個(gè)跨膜螺旋的胞內(nèi)環(huán)上都有G蛋白（鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白）的結(jié)合位點(diǎn)。目前為止，研究顯示G蛋白偶聯(lián)受體只見(jiàn)于真核生物之中，而且參與了很多細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。在這些過(guò)程中，G蛋白偶聯(lián)受體能結(jié)合細(xì)胞周圍環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)并激活細(xì)胞內(nèi)的一系列信號(hào)通路，最終引起細(xì)胞狀態(tài)的改變。已知的與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合的配體包括氣味，費(fèi)洛蒙，激素，神經(jīng)遞質(zhì)，趨化因子等等。這些受體可以是小分子的糖類，脂質(zhì)，多肽，也可以是蛋白質(zhì)等生物大分子。一些特殊的G蛋白偶聯(lián)受體也可以被非化學(xué)性的刺激源激活，例如在感光細(xì)胞中的視紫紅質(zhì)可以被光所激活。與G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的疾病為數(shù)眾多，并且大約40%的現(xiàn)代藥物都以G蛋白偶聯(lián)受體作為靶點(diǎn)。[2][3]

G蛋白偶聯(lián)受體的下游信號(hào)通路有多種。與配體結(jié)合的G蛋白偶聯(lián)受體會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，從而表現(xiàn)出鳥(niǎo)苷酸交換因子(GEF)的特性，通過(guò)以三磷酸鳥(niǎo)苷(GTP)交換G蛋白上本來(lái)結(jié)合著的二磷酸鳥(niǎo)苷(GDP)使G蛋白的α亞基與β、γ亞基分離。這一過(guò)程使得G蛋白(特別地，指其與GTP結(jié)合著的α亞基)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，并參與下一步的信號(hào)傳遞過(guò)程。具體的傳遞通路取決于α亞基的種類(:en:Gαs|Gαs, :en:Gαi|Gαi/o, :en:Gαq|Gαq/11, Gα12/13).[4]:1160其中主要的兩個(gè)通路分別以由三磷酸腺苷環(huán)化產(chǎn)生的環(huán)腺苷酸(cAMP)和由磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)水解生成的肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)作為第二信使，[5] 詳見(jiàn)環(huán)腺苷酸信號(hào)通路和磷脂酰肌醇信號(hào)通路。

目錄

分類

根據(jù)對(duì)人的基因組進(jìn)行序列分析所得的結(jié)果，人們預(yù)測(cè)出了近千種G蛋白偶聯(lián)受體的基因。[6] 這些G蛋白偶聯(lián)受體可以被劃分為六個(gè)類型，分屬其中的G蛋白偶聯(lián)受體的基因序列之間沒(méi)有同源關(guān)系。[7][8][9][10]

其中第一類即視紫紅質(zhì)樣受體包含了絕大多數(shù)種類的G蛋白偶聯(lián)受體。它被進(jìn)一步分為了19個(gè)子類A1-A19。[11] 最近，有人提出了一種新的關(guān)于G蛋白偶聯(lián)受體的分類系統(tǒng)，被稱為GRAFS，即谷氨酸(Glutamate)，視紫紅質(zhì)(Rhodopsin)，粘附(Adhesion)，F(xiàn)rizzled/Taste2以及分泌素(Secretin)的英文首字母縮寫(xiě)。[12]

一些基于生物信息學(xué)的研究著眼于預(yù)測(cè)那些具體功能尚未明了的G蛋白偶聯(lián)受體的分類。[13] [14][15]研究者使用被稱為偽氨基酸組成的方法利用G蛋白偶聯(lián)受體的氨基酸系列來(lái)預(yù)測(cè)它們?cè)谏矬w內(nèi)可能的功能以及分類。

結(jié)構(gòu)

由β2腎上腺素所激活的G蛋白偶聯(lián)受體與Gs蛋白復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)(PDB 3SN6)。紅色部分顯示的是受體，綠色的是Gα亞基，青色的是Gβ亞基，而黃色的是Gγ亞基?？梢钥吹紾α亞基的C端處于一個(gè)由第五和第六跨膜螺旋之間的膜內(nèi)環(huán)向外移動(dòng)所產(chǎn)生的空穴之中。

G蛋白偶聯(lián)受體均是膜內(nèi)在蛋白，每個(gè)受體內(nèi)包含七個(gè)α螺旋組成的跨膜結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域?qū)⑹荏w分割為膜外N端，膜內(nèi)C端，3個(gè)膜外環(huán)和3個(gè)膜內(nèi)環(huán)。受體的膜外部分經(jīng)常帶有糖基化修飾。膜外環(huán)上包含有兩個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基，它們可以通過(guò)形成二硫鍵穩(wěn)定受體的空間結(jié)構(gòu)。有些光敏感通道蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體有著相似的結(jié)構(gòu)，也包含有七個(gè)跨膜螺旋，但同時(shí)也包含有一個(gè)跨膜的通道可供離子通過(guò)。

與G蛋白偶聯(lián)受體相似，脂聯(lián)素（例如ADIPOR1和ADIPOR2）也包含七個(gè)跨膜域，但是它們以相反的方向跨于膜上（即N端在膜內(nèi)而C端在膜外），并且它們也不與G蛋白相互作用。[16]

早期關(guān)于G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)的模型是基于他們與細(xì)菌視紫紅質(zhì)之間微弱的相似關(guān)系的，其中后者的結(jié)構(gòu)已由電子衍射（蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)資料編號(hào)：PDB 2BRD和PDB 1AT9）[17][18]和X射線晶體衍射（PDB 1AP9）實(shí)驗(yàn)所獲得。[19]在2000年，第一個(gè)哺乳動(dòng)物G蛋白偶聯(lián)受體——牛視紫紅質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)（PDB 1F88）被解出。[20] 2007年，第一個(gè)人類G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)（PDB 2R4R和PDB 2R4S）被解出。[21]隨后不久，同一個(gè)受體的更高分辨率的結(jié)構(gòu)（PDB 2RH1）被發(fā)表出來(lái)。[22][23]這個(gè)人G蛋白偶聯(lián)受體——β2腎上腺素能受體，顯示出與牛視紫紅質(zhì)的高度相似，不過(guò)兩者在第二個(gè)膜外環(huán)的構(gòu)象上完全不同。由于第二膜外環(huán)組成了一個(gè)類似蓋子的結(jié)構(gòu)罩住了配體結(jié)合位點(diǎn)，這個(gè)構(gòu)象上的區(qū)別使得所有對(duì)從視紫紅質(zhì)建立G蛋白偶聯(lián)受體同源結(jié)構(gòu)模型的努力變得困難重重。

一些激活的即結(jié)合了配體的G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)也已經(jīng)被研究清楚。[24][25][26][27]這些結(jié)構(gòu)顯示了G蛋白偶聯(lián)受體的膜外部分與配體結(jié)合了之后會(huì)導(dǎo)致膜內(nèi)部分發(fā)生構(gòu)象變化。其中最顯著的變化是第五和第六跨膜螺旋之間的膜內(nèi)環(huán)會(huì)向外移動(dòng)，而激活的β2腎上腺素能受體與G蛋白形成的復(fù)合體的結(jié)構(gòu)顯示了G蛋白α亞基正是結(jié)合在了上述運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的一個(gè)空穴處。[28]

功能

G蛋白偶聯(lián)受體參與眾多生理過(guò)程。包括但不限于以下例子：

  1. 感光:視紫紅質(zhì)是一大類可以感光的G蛋白偶聯(lián)受體。它們可以將電磁輻射信號(hào)轉(zhuǎn)化成細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)信號(hào)，引導(dǎo)這一過(guò)程的反應(yīng)稱為光致異構(gòu)化。具體細(xì)節(jié)為：由視蛋白和輔因子視黃醛共價(jià)連接所構(gòu)成的視紫紅質(zhì)在光源的刺激下，分子內(nèi)的視黃醛會(huì)發(fā)生異構(gòu)化，從“11-順式”變成“全反式”，這個(gè)變化進(jìn)一步引起視蛋白的構(gòu)象變化從而激活與之偶聯(lián)的G蛋白，引發(fā)下游的信號(hào)傳遞過(guò)程。[29][30][31]
  2. 嗅覺(jué)：鼻腔內(nèi)的嗅上皮和犁鼻器上分布有很多嗅覺(jué)受體，可以感知?dú)馕斗肿雍唾M(fèi)洛蒙。
  3. 行為和情緒的調(diào)節(jié)：哺乳動(dòng)物的腦內(nèi)有很多掌控行為和情緒的神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)應(yīng)的受體是G蛋白偶聯(lián)受體，包括血清素，多巴胺，γ-氨基丁酸和谷氨酸等。
  4. 免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：很多趨化因子通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，這些受體被統(tǒng)稱為趨化因子受體。其它屬于此類的G蛋白偶聯(lián)受體包括白介素受體和參與炎癥與過(guò)敏反應(yīng)的組胺受體等。
  5. 自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：在脊椎動(dòng)物中，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的活動(dòng)都受到G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，它們控制著很多自律的生理功能，包括血壓，心跳，消化等。
  6. 細(xì)胞密度的調(diào)節(jié):最近在盤(pán)基網(wǎng)柄菌中發(fā)現(xiàn)了一種含有脂質(zhì)激酶活性的G蛋白偶聯(lián)受體，可以調(diào)控該種黏菌對(duì)細(xì)胞密度的感應(yīng)。[32]
  7. 維持穩(wěn)態(tài)：例如機(jī)體內(nèi)水平衡的調(diào)節(jié)。[33]

機(jī)理

G蛋白偶聯(lián)受體傳遞信號(hào)的機(jī)理包括幾個(gè)主要步驟：首先來(lái)自細(xì)胞膜外側(cè)的配體與受體相結(jié)合，引起后者的構(gòu)象變化，這個(gè)過(guò)程也稱為受體的激活。發(fā)生了構(gòu)象變化的受體隨即會(huì)激活附著在其細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)端的G蛋白，表現(xiàn)為G蛋白上原先結(jié)合的GDP被替換為GTP。激活后的G蛋白會(huì)進(jìn)一步引發(fā)一系列的下游效應(yīng)，其中所涉及的具體信號(hào)通路則取決于G蛋白的種類。

配體結(jié)合位點(diǎn)

大部分A類受體的配體結(jié)合部位處于跨膜螺旋和胞外環(huán)附近，不過(guò)也有一些例外，如糖蛋白激素受體(GPHR)和富亮氨酸重復(fù)G蛋白偶聯(lián)受體(LGR)等。其它類型的G蛋白偶聯(lián)受體則主要以N端與配體結(jié)合。[34] 也有一些報(bào)道指出B類受體的跨膜螺旋上也存在潛在的變構(gòu)配體結(jié)合位點(diǎn)。[35]

構(gòu)象變化

G蛋白的激活/終止循環(huán)

配體

除了部分情況下可由可見(jiàn)光激活外，生理?xiàng)l件下正常工作的G蛋白偶聯(lián)受體主要由配體分子所激活?？梢耘cG蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合的配體涵蓋了很多種類的信號(hào)分子，包括各種氣味分子、腺苷、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、一些生物胺(如多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、組胺和血清素等)、谷氨酸(通過(guò)代謝型谷氨酸受體)、胰高血糖素、乙酰膽堿(通過(guò)毒蕈堿型乙酰膽堿受體)、大麻素、趨化因子、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的一些脂質(zhì)(如前列腺素等類花生酸、血小板活化因子和白三烯等)以及眾多肽類激素(如降鈣素、生長(zhǎng)抑素、生長(zhǎng)激素、部分血管活性腸肽家族的成員、抗利尿激素、過(guò)敏毒素、促卵泡激素、促性腺激素釋放激素、速激肽、緩激肽、蛙皮素、內(nèi)皮素、γ-氨基丁酸、黑素皮質(zhì)激素、神經(jīng)肽Y、阿片肽、促甲狀腺素釋放激素和催產(chǎn)素等)。另外，也有些G蛋白偶聯(lián)受體雖然已經(jīng)確定是某種刺激的受體，但是其內(nèi)源配體尚未被發(fā)現(xiàn)，這樣的G蛋白偶聯(lián)受體同其它類似的受體一起被歸類為孤兒受體。

第二信使系統(tǒng)

環(huán)腺苷酸信號(hào)通路

磷脂酰肌醇信號(hào)通路

下游信號(hào)通路

對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)控

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  32. ↑ Bakthavatsalam D, Brazill D, Gomer RH, Eichinger L, Rivero F, Noegel AA. A G protein-coupled receptor with a lipid kinase domain is involved in cell-density sensing. Curr Biol. 2007, 17 (10): 892–7. doi:10.1016/j.cub.2007.04.029. PMID 17481898. 
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參見(jiàn)


細(xì)胞表面受體: G蛋白偶聯(lián)受體
類型A: 視紫紅質(zhì)類
α1 (A, B, D) · α2 (A, B, C) · β1 · β2 · β3
腺苷酸 (A1, A2A, A2B, A3) · P2Y (1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14)
除5-HT3之外 5-HT1 (A, B, D, E, F) · 5-HT2 (A, B, C) · 5-HT (4, 5A, 6, 7)
其它
乙酰膽堿 (M1, M2, M3, M4, M5) · 多巴胺 (D1, D2, D3, D4, D5) · 組織胺 (H1, H2, H3, H4) · 褪黑素 (1A, 1B, 1C) · 痕量胺相關(guān)受體 (1, 2, 3, 5, 6, 8, 9)
代謝物及
信號(hào)分子
半胱氨酰白三烯素 (1, 2) · LTB4 (1, 2) · FPRL1 · 酮基花生酸 · 前列腺素 (D型 (1, 2) , E型 (1, 2, 3, 4) , FP) · 前列腺環(huán)素 · 血栓素
其它
膽汁酸 · 大麻堿 (1, 2, 未命名 (18, 55, 119)) · EB病毒誘導(dǎo)2 · 雌激素 · 游離脂肪酸 (1, 2, 3, 4) · 乳酸 · 溶血磷脂酸 (1, 2, 3, 4, 5, 6) · 溶血磷脂受體 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8) · 煙酸 (1, 2) · 酮戊二酸 · 血小板活化因子 · 鞘氨醇基-1-磷酸鹽 (1, 2, 3, 4, 5) · 琥珀酸
肽
B/W (1, 2) · FF (1, 2) · S · Y (1, 2, 4, 5) · 神經(jīng)調(diào)節(jié)肽 (B, U (1, 2)) · 神經(jīng)降壓素 (1, 2)
其它
過(guò)敏毒素 (C3a, C5a) · 血管緊張素 (1, 2) · 愛(ài)佩琳 · 鈴蟾肽 (BRS3, 胃泌素釋素, NMBR) · 緩激肽 (B1, B2) · 趨化因子 · 膽囊收縮素 (A, B) · 內(nèi)皮素 (A, B) · 甲酰肽 (1, 2, 3) · 促卵泡激素 · 甘丙肽 (1, 2, 3) · γ-羥丁酸 · 促性腺激素釋素 (1, 2) · 生長(zhǎng)素 · 轉(zhuǎn)移抑素 · 黃體生成素/絨毛膜促性腺激素 · MAS (1, 1L, D, E, F, G, X1, X2, X3, X4) · 黑素皮質(zhì)素 (1, 2, 3, 4, 5) · 黑色素濃集激素 (1, 2) · 胃動(dòng)素 · 阿片 (δ, κ, μ, 痛敏肽 & ζ, 注意不包括σ受體) · 丘腦分泌素 (1, 2) · 催產(chǎn)素 · 激動(dòng)素 (1, 2) · 催乳素釋放肽 · 松弛素 (1, 2, 3, 4) · 生長(zhǎng)抑素 (1, 2, 3, 4, 5) · 速激肽 (1, 2, 3) · 促甲狀腺激素 · 促甲狀腺激素釋放激素 · 尾加壓素II · 血管收縮素 (1A, 1B, 2)
雜項(xiàng)
G蛋白耦合受體 (1, 3, 4, 6, 12, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 39, 42, 44, 45, 50, 52, 55, 61, 62, 63, 65, 68, 75, 77, 78, 81, 82, 83, 84, 85, 87, 88, 92, 101, 103, 109A, 109B, 119, 120, 132, 135, 137B, 139, 141, 142, 146, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 160, 161, 162, 171, 173, 174, 176, 177, 182, 183)
其它
類型B: 分泌素受體類
G蛋白耦合受體 (56, 64, 97, 98, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 123, 124, 125, 126, 128, 133, 143, 144, 155, 157)
其它
類型C: 代謝型谷氨酸受體
/ 信息素
TAS1R（甜味） (1, 2, 3) · TAS2R（苦味） (1, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 19, 20, 30, 31, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 50, 60)
其它
類型F:
卷曲 / 平滑受體
卷曲
卷曲受體 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10)
平滑

參考來(lái)源

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