生理學(xué)/甲狀腺激素的合成與代謝

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甲狀腺激素主要有甲狀腺素，又稱甲碘甲腺原氨酸（thyroxine,3,5,3’,5’-tetraiodotyyronine,T₄）和三碘甲腺原氨酸(3,5,3’-triiodothyronine,T₃)兩種，它們都是酷氨酸碘化物。另外，甲狀腺也可合成極少量的逆-T₃(3,3’,5’-T₃或reverseT₃,rT₃)，它不具有甲狀腺激素有生物活性（圖11-8）。

圖11-8甲狀腺激素有化學(xué)結(jié)構(gòu)

甲狀腺激素合成的原料有碘和甲狀腺球蛋白，在甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基上發(fā)生碘化，并合成甲狀腺激素。人每天從食物中大約攝碘100-200μɡ，占合身碘量的90%。因此，甲狀腺與碘代謝的關(guān)系極為密切。

在胚胎期11-12周，胎兒甲狀腺開始有合成甲狀腺激素的能力，到13-14周在胎兒垂體促甲狀腺激素的刺激下，甲狀腺加強(qiáng)激素的分泌，這對胎兒腦的發(fā)育起著關(guān)鍵作用，因?yàn)槟阁w的甲狀腺激素進(jìn)入胎兒體內(nèi)的量很少。

甲狀腺激素的合成過程包括三步：

目錄 1 （一）甲狀腺腺泡聚碘 2 （二）I-的活化 3 （三）酷氨酸碘化與甲狀腺激素的合成 4 （四）甲狀腺激素有貯存、釋放、運(yùn)輸與代謝

（一）甲狀腺腺泡聚碘

由腸吸收的碘，以I^-形式存在于血液中，濃度為250μg/L，而μg/L內(nèi)I^-濃度比血液高20-25倍，加上甲狀腺上皮細(xì)胞膜靜息電位為-50mV，因此，I^-從血液轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入甲狀腺上皮細(xì)胞內(nèi)，必須逆著電化學(xué)梯度面進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，并消耗能量。在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞在底面的膜上，可能存在I^-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它依賴Na⁺-K⁺-ATP酶活動(dòng)提供能量來完全I(xiàn)^-的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因?yàn)橛?a href="/index.php?title=%E5%93%87%E5%B7%B4%E5%9B%A0&action=edit&redlink=1" class="new" title="哇巴因（尚未撰寫）" rel="nofollow">哇巴因抑制ATP酶，則聚碘作用立即發(fā)生障礙。有一些離子，如過氯酸鹽的COO₄^-、硫氰桎鹵的SCN^-GnI^-競爭轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，因此能抑制甲狀腺的聚碘作用。摘除垂體可降低聚碘能力，而給予TSH則促進(jìn)聚碘。用同位素（Na¹³¹I）示蹤法觀察甲狀腺對放射性碘的攝取，在正常情況下有20%-30%的碘被甲狀腺攝取，臨床常用攝取放射性碘的能力來檢查與判斷甲狀腺的功能狀態(tài)。

（二）I-的活化

攝入腺泡上皮細(xì)胞的I^-，在過氧化酶的作用下被活化，活化的部位在腺泡上皮細(xì)胞項(xiàng)端質(zhì)膜微絨毛與腺泡腔交界處（圖11-9）?；罨^程的本質(zhì)，尚未確定，可能是由I^-變成I₂或I⁰。或是與過氧化酶形成某種復(fù)合物。

圖11-9 甲狀腺激素合成及代謝示意圖

TPO：過氧化酶 TG：甲狀球蛋白

I^-的活化是碘得以取代酪氨酸殘基上氫原子的先決條件。如先天缺乏過剩，I^-不以活化，將使甲狀腺激素有合成發(fā)生障礙。

（三）酷氨酸碘化與甲狀腺激素的合成

在腺泡上皮細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的核糖體上，可形成一種由四個(gè)肽鏈組成的大分子糖蛋白，即甲狀腺球蛋白（thyroglobulin,TG），其分子量為670000，有3%的酪氨酸殘基。碘化過程就是發(fā)生在甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基上，10%的酪氨酸殘基可被碘化。放射自顯影實(shí)驗(yàn)證明，注入放射性碘幾分鐘后，即可在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞微絨毛與腺泡腔壁的上皮細(xì)胞殘部，即能碘化甲狀腺球蛋白，說明碘化過程發(fā)生在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞微絨毛與腺泡交界處。

甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基上的氫原子可被碘原子取代或碘化，首先生成一碘酪氨酸殘基（MIT）和二碘酪氨殘基（DIT），然后兩個(gè)分子的DIT耦聯(lián)生成四碘甲腺原氨酸（T₄）；一個(gè)分子的MIT與一個(gè)分子的DIT發(fā)生耦聯(lián)，形成三碘甲腺原氨酸（T₃），還能合成極少量的rT₃（圖11-9）

上述酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的耦聯(lián)作用，都是在甲狀腺球蛋白的分子上進(jìn)行的，所在甲狀腺球蛋白的分子上既含有酪氨酸、碘化酪氨酸，也常含有MIT、DIT和T₄及T₃。在一個(gè)甲狀腺球蛋白分子上，T₄與T₃之比為20：1，這種比值常受碘含量的影響，當(dāng)甲狀腺內(nèi)碘化活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，DIT增多，T₄含量也相應(yīng)增加，在缺碘時(shí)，MIT增多，則T₃含量明顯增加。

甲狀腺過氧化酶是由腺上皮細(xì)胞的核糖體生成的，它是一種含鐵卟啉的蛋白質(zhì)，分子量為60000-100000，在腺上皮頂緣的微絨毛處分布最多。實(shí)驗(yàn)證明，甲狀腺過氧化酶的活性受TSH的調(diào)控，大鼠摘除垂體48h后，甲狀腺過氧化酶活性消失，注入TSH后此酶活性再現(xiàn)。甲狀腺過氧化酶的作用是促進(jìn)碘活化、酪氨酸殘基碘化及碘化酪氨酸的耦聯(lián)等，所以，甲狀腺過氧化酶晨甲狀腺激素的合成過程中起關(guān)鍵作用，抑制此酶活性的藥物，如硫尿嘧啶，便可抑制甲狀腺激素的合成，可用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)。

（四）甲狀腺激素有貯存、釋放、運(yùn)輸與代謝

1．貯存 在甲狀腺球蛋白上形成的甲狀腺激素，在腺泡腔內(nèi)以膠質(zhì)的形式貯存。甲狀腺激素有貯存有兩個(gè)特點(diǎn)：一是貯存于細(xì)胞外（腺泡腔內(nèi)）；二是貯存的量很大，可供機(jī)體利用50-120天之久，在激素貯存的量上居首位，所以應(yīng)用抗甲狀腺藥物時(shí)，用藥時(shí)間需要較長才能奏效。

2．釋放 當(dāng)甲狀腺受到TSH刺激后，腺泡細(xì)胞頂端即活躍起來，伸出偽足，將含有T₄、T₃及其他多種碘化酪酸殘基的甲狀腺球蛋白膠質(zhì)小滴，通過吞飲作用，吞入腺細(xì)胞內(nèi)（圖11-9）。吞入的甲狀腺球蛋白隨即與溶酶體融合而形成吞噬體，并在溶酶體蛋白水解酶的作用下，將T₄、T₃以及MIT和DIT水解下來。甲狀腺球蛋白分子較大，一般不易進(jìn)入血液循環(huán)，而MIT和DIT的分子雖然較小，但很快受脫碘酶的作用而脫碘，脫下來的碘大部分貯存在甲狀腺內(nèi)，供重新利用合成激素，另一小部分從腺泡上皮細(xì)胞釋出，進(jìn)入血液。T₄和T₃對腺泡上皮細(xì)胞內(nèi)的脫碘不敏感，可迅速進(jìn)入血液。此外，尚有微量的rT₃、MIT和DIT也可從甲狀腺釋放，進(jìn)入血中。已經(jīng)脫掉T₄、T₃、MIT和DIT的甲狀腺球蛋白，則被溶酶體中的蛋白水解酶所水解。

由于甲狀腺球蛋白分子上的T₄數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過T₃，因此甲狀腺分泌的激素主要是T₄，約占總量的90%以上，T₃的分泌量較少，但T₃的生物活性比T₄約大5倍

3．運(yùn)輸 T₄與T₃釋放入血之后，以兩種形式在血液中運(yùn)輸，一種是與血漿蛋白結(jié)合，另一種則呈游離狀態(tài)，兩者之間可互相轉(zhuǎn)化，維持動(dòng)態(tài)平衡。游離的甲狀腺激素在血液中含量甚少，然而正是這些游離的激素才能進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用，結(jié)合型的甲狀腺激素是沒有生物活性的。能與甲狀腺激素結(jié)合的血漿蛋白有三種：甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxine-binding globulin,TBG）、甲狀腺素結(jié)合前白蛋白(thyroxine-bindingprealbumin,TBPA)與白蛋白。它們可與T₄和T₃發(fā)生不同程度的結(jié)合。血液中T₄有99.8%是與蛋白質(zhì)結(jié)合，其余10%與白蛋白結(jié)合。血中T₄與TBG的結(jié)合受TBG含量與T₄含量變化的影響，TBG在血漿聽濃度為10mg/L，可以結(jié)合T₄100-260μg。T₃與各種蛋白的親和力小得多，主要與TBG結(jié)合，但也只有T₄結(jié)合量的3%。所以，T₃主要以游離形式存在。正常成年人血清T₄濃度為51-142nmol/L，T₃濃度為1.2-3.4nmol/L。

4．代謝 血漿T₄半衰期為7天，半衰期為1.5天，20%的T₄與T₃在肝內(nèi)降解，也葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合后，經(jīng)膽汁排入小腸，在小腸內(nèi)重吸收極少，絕大部分被小腸液進(jìn)一步分解，隨糞排出。其余80%的T₄在外周組織脫碘酶（5’-脫碘酶或5-脫碘酶）的作用下，產(chǎn)生T₃（占45%）與rT₃(占55%)。T₄脫碘變成T₃是T₃的主要來源，血液中的T₃有75%來自T₄，其余來自甲狀腺；rT₃僅有少量由甲狀腺分泌，絕大部分是在組織內(nèi)由T₄脫碘而來。由于T₃的作用比T₄大5倍，所以脫碘酶的活性將影響T₄在組織內(nèi)發(fā)揮作用，如T₄濃度減少可使T₄轉(zhuǎn)化為T₃增加，而使rT₃減少。另外妊娠、饑餓、應(yīng)激、代謝紊亂、肝疾病、腎功能衰竭等均會(huì)使T₄轉(zhuǎn)化為rT₃增多。T₃或rT₃可再經(jīng)脫碘變成二碘、一碘以及不含碘的甲狀腺氨酸。另外，還有少量的T₄與T₃在肝和腎組織脫氨基和羧基，分別形成四碘甲狀腺醋酸與在三碘甲狀腺醋酸，并隨尿排出體外。

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